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Can Res重磅┃HACE1经由进程按捺GTPases,可有用避免肺癌的产生

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卵(luan)白(bai)翻(fan)译(yi)后(hou)润色(post-translational modification, PTM) , 是指在 mRNA 被翻(fan)译(yi)成卵(luan)白(bai)以后(hou), 对卵(luan)白(bai)上个体(ti)氨基酸残(can)基停(ting)止(zhi)共价润色的进程。
今朝已知的卵白质共价润色体例多达数百种, 罕见的翻译后润色也有数十种之多,泛素化就此中一类。HACE1是一种E3泛(fan)素毗连酶,在(zai)肿瘤生(sheng)物学和构造稳态中起(qi)着首要感化。HACE1的丧失或渐变与各类肿瘤的产生(sheng)有关(guan),但(dan)其潜伏机(ji)制(zhi)还不肯定。
7月(yue)15日,Cancer Research(IF=9.727)在线(xian)颁发HACE1 Prevents Lung Carcinogenesis via Inhibition of RAC-Family GTPases为题的文章,作(zuo)者来自奥(ao)天时迷信(xin)院份子生物手艺(yi)研讨所的Melanie Kogler。在研讨中(zhong)发(fa)明,HACE1在人类肺癌(ai)中(zhong)常(chang)常(chang)产(chan)生(sheng)渐变;而在小鼠中(zhong),HACE1的(de)(de)(de)缺失致使KRasG12D驱动的(de)(de)(de)肺肿(zhong)瘤(liu)停(ting)顿加速。癌(ai)基因GTPase RAC1抒发(fa)的(de)(de)(de)下(xia)降(jiang)(jiang)可局(ju)部下(xia)降(jiang)(jiang)Hace1-/-肺肿(zhong)瘤(liu)的(de)(de)(de)停(ting)顿。RAC2是H泛素化(hua)ACE1的(de)(de)(de)一种新型(xing)泛素化(hua)靶(ba)标(biao),能够填(tian)补HACE1缺点(dian)型(xing)肿(zhong)瘤(liu)中(zhong)不其同(tong)源RAC1的(de)(de)(de)缺点(dian),但(dan)在HACE1抒发(fa)量高的(de)(de)(de)肿(zhong)瘤(liu)中(zhong)则不然。在肺癌(ai)患(huan)者中(zhong),HACE1抒发(fa)的(de)(de)(de)增(zeng)添与RAC1和RAC2的(de)(de)(de)程度下(xia)降(jiang)(jiang)和保存期耽误相干,而RAC1和RAC2的(de)(de)(de)抒发(fa)降(jiang)(jiang)低与预后不良相干。这项任务将HACE1界说(shuo)为(wei)RAC家属GTPases在肺癌(ai)成长(zhang)中(zhong)的(de)(de)(de)致癌(ai)活性的(de)(de)(de)首要调理剂。

研讨成(cheng)果标(biao)明,抑癌(ai)基因HACE1的(de)渐变粉(fen)碎(sui)了(le)其作为人(ren)和鼠类(lei)肺(fei)癌(ai)RAC家属GTPases致癌(ai)活性调理剂的(de)感化(hua)。
 
基(ji)于之前(qian)的(de)(de)(de)(de)研(yan)讨(tao)标明,HACE1的(de)(de)(de)(de)缺失会(hui)使小鼠更(geng)轻易产生肿瘤(liu)(liu)(liu),申明了HACE1具备(bei)肿瘤(liu)(liu)(liu)按捺的(de)(de)(de)(de)功(gong)效。尔后,多(duo)项自力研(yan)讨(tao)标明,HACE1在差别范例的(de)(de)(de)(de)人类癌(ai)症中产生渐变(bian)或确(que)切,会(hui)致(zhi)使肿瘤(liu)(liu)(liu)产生,包含(han)骨血瘤(liu)(liu)(liu),B细(xi)胞淋巴瘤(liu)(liu)(liu),结(jie)肠(chang)癌(ai),胃癌(ai)和(he)乳腺癌(ai)。另(ling)外,HACE1的(de)(de)(de)(de)低抒(shu)发(fa)与(yu)骨血瘤(liu)(liu)(liu),肝细(xi)胞癌(ai)和(he)神经(jing)母细(xi)胞瘤(liu)(liu)(liu)患者的(de)(de)(de)(de)整体(ti)存活率低有(you)关。比来的(de)(de)(de)(de)报(bao)道中,HACE1缺点型的(de)(de)(de)(de)小鼠因为(wei)TNFR1旌旗灯(deng)号(hao)平(ping)衡(heng)和(he)过分引诱RIPK3依靠的(de)(de)(de)(de)坏死性皮炎(yan)而显现出对炎(yan)症驱动的(de)(de)(de)(de)结(jie)肠(chang)癌(ai)的(de)(de)(de)(de)敏理性增添。
 
RAC1是一种小GTP酶,可调(diao)理细胞增殖,活(huo)动,应激反映或活(huo)性氧(yang)(ROS)的(de)产生。RAC1属(shu)于小GTP连系卵(luan)白的(de)RAS超家属(shu),此中还包含RAC2和RAC3。这三种卵(luan)白质的(de)氨基酸序列90%不(bu)异,可是具备差别的(de)构造特同性抒发谱(pu)。RAC1被普(pu)遍抒发,RAC2的(de)抒发首要范围于造血细胞,RAC3普(pu)遍抒发在(zai)大(da)脑中。 

(图:RAC1、RAC2和RAC3氨基酸序列)
 
在皮肤癌(ai),胰腺癌(ai)和(he)KRasG12D驱(qu)(qu)动的(de)肺癌(ai)植物(wu)(wu)模子中(zhong),RAC1的(de)缺失会障(zhang)碍肿瘤(liu)的(de)产(chan)生。相(xiang)反(fan),RAC1和(he)RAC2的(de)过(guo)(guo)分活(huo)(huo)(huo)化(hua)(hua)能(neng)够增进乳腺癌(ai)和(he)黑素瘤(liu)等多种癌(ai)症的(de)产(chan)生。当GTP-RAC1与(yu)NADPH氧(yang)化(hua)(hua)酶复合物(wu)(wu)连系时,表(biao)现(xian)出(chu)优先泛素化(hua)(hua)并驱(qu)(qu)动卵白酶体降(jiang)解(jie)。是以,HACE1缺点细(xi)胞显现(xian)出(chu)RAC1的(de)激(ji)活(huo)(huo)(huo)失控,遗传毒(du)性细(xi)胞ROS程度降(jiang)低,致(zhi)使基因(yin)组不(bu)不(bu)变(bian),DNA毁伤和(he)细(xi)胞周(zhou)期(qi)卵白D1介导的(de)过(guo)(guo)分增殖。另外,HACE1能(neng)够介导NRF2的(de)激(ji)活(huo)(huo)(huo),从而(er)加强HACE1在节制细(xi)胞氧(yang)化(hua)(hua)应激(ji)的(de)功效(xiao)。
 
在(zai)这里(li),研讨查询拜访了HACE1在(zai)KRasG12D驱动的(de)(de)(de)(de)肺(fei)肿(zhong)瘤中(zhong)的(de)(de)(de)(de)感化(hua),并揭露了在(zai)不(bu)HACE1的(de)(de)(de)(de)环(huan)境下,RAC1和RAC2在(zai)肺(fei)肿(zhong)瘤的(de)(de)(de)(de)病发机制(zhi)中(zhong)失活的(de)(de)(de)(de)关(guan)头(tou)感化(hua)。另外一(yi)方面,在(zai)肺(fei)癌患者中(zhong),HACE1抒发的(de)(de)(de)(de)增添(tian)与(yu)存活时候耽误(wu)相干(gan),而RAC1和RAC2的(de)(de)(de)(de)抒发降(jiang)低与(yu)预(yu)后(hou)不(bu)良相干(gan),这凸起标明HACE1和RAC系列(lie)GTPases是医治肺(fei)部(bu)疾病的(de)(de)(de)(de)关(guan)头(tou)驱动身分和潜伏(fu)靶标癌症。
 
体内外数据同一标明,HACE1缺点型小鼠的肺肿瘤产生与RAC1活性降低和ROS程度降低有关。当RAC1持续抒发时,不察看到RAC2对肺肿瘤产生的任何明显影响。可是,RAC2在RAC1和HACE1均被融化的环境下会增进肺肿瘤产生。这些数据标明,RAC2凡是仅在驱动肺细胞转化和肿瘤产生中起边沿感化,这能够是因为与RAC1比拟抒发程度低很多。

参考文献:Kogler Melanie,Tortola Luigi,Negri Gian Luca et al. HACE1 Prevents Lung Carcinogenesis via Inhibition of RAC-Family GTPases.[J] .Cancer Res., 2020, 80: 3009-3022.


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